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L'action de Dead Space se déroule en 2508. En ce début du XXVIe siècle, les ressources naturelles de la Terre sont pratiquement arrivées à épuisement et l'espèce humaine est partie à la conquête de l'espace pour trouver de nouveaux moyens de subvenir à ses besoins en matières premières. Pour ce faire, des vaisseaux spatiaux d'un genre nouveau, les brise-surface, sont conçus pour arpenter l'espace à la recherche d'exoplanètes exploitables. L'intrigue débute lorsque l'un de ces vaisseaux, l'USG Ishimura — alors le plus connu des brise-surface car le premier à avoir été construit — ne donne plus signe de vie ; toute communication semble avoir été coupée alors que l'Ishimura avait commencé à démanteler et exploiter une nouvelle planète, Aegis VII. Une petite équipe technique est alors envoyée afin de rétablir le contact avec le brise-surface ; parmi les membres de cette équipe se trouve un ingénieur chargé de pénétrer à l'intérieur du bâtiment pour y réparer le système de communication défaillant. Isaac Clarke et son équipe ne tardent pas à découvrir que ce vaisseau est vide de toute présence humaine et que l'équipage a été infecté par un mystérieux virus, qui a la capacité de réanimer le corps des morts en les transformant en monstres, les nécromorphes. Se retrouvant isolé des autres membres de l'équipe, Clarke va devoir se débrouiller pour survivre et trouver une solution pour fuir l'Ishimura.