Tsukune Aono a été refusé dans tous les lycées dans lesquels il a postulé. Mais ses parents l'inscrivent dans un lycée très spécial : le lycée Yokai. Il va découvrir assez vite que tous ses camarades de classe sont des monstres de toutes espèces confondues, qui revêtent une apparence humaine pour apprendre à se mêler aux hommes, et surtout pour éviter les problèmes de haines liées aux ethnies. Il est interdit aux monstres de révéler leur identité au sein du lycée. Ce qui arrange bien Tsukune. En effet, les humains sont interdits. S'il est découvert, il sera mis à mort. Son quotidien serait assez morne, sans les cinq jeunes filles qui l'accompagnent. Entre Kurumu la succube, Yukari et Ruby les sorcières, Mizore la femme des neiges, et surtout Moka la plus belle fille du lycée, la vie n'est pas de tout repos. Les combats se succèdent, et Tsukune a une arme secrète. En retirant le Rosaire au cou de Moka, elle devient une surpuissante vampire ....